מדענים מארה"ב יצרו במעבדה חיידק בעל גנום מזערי, המכיל רק את הגנים הנחוצים להישרדות ושופך אור חדש על המרכיבים הגנטיים החיוניים לקיום חיים
החיידק JCVI-syn3.0 (ובקיצור: סין-3), הוא היצור החסכוני ביותר בעולם. הגנום שלו מורכב מ-531 אלף בסיסי DNA בלבד, שמקודדים 473 גנים. לשם השוואה, לאי קולי (E. coli), חיידק קטן שנהוג להשתמש בו במעבדות רבות בעולם בין השאר מפני שהוא פשוט יחסית מבחינה גנטית, יש גנום של כחמישה מיליוני בסיסים, שמקודד יותר מ-4,000 גנים. רמת החסכוניות של סין-3 אינה מקרית: הגנום שלו יוצר כולו במעבדה, במחקר שנועד לזהות את הגנים החיוניים לקיום חיים.
שמיניות בגנום
את החיידק הקומפקטי ייצרו קרייג ונטר (Venter) ועמיתיו במכון המחקר הנושא את שמו בקליפורניה. לפני שש שנים ונטר וצוותו היו הראשונים שהצליחו לייצר חיידק "מלאכותי", שכל החומר הגנטי שלו יוצר במעבדה. הם הוציאו את כל ה-DNA של חיידק מיקופלזמה (Mycoplasma mycoides), יצרו עותק מלאכותי שלו במעבדה והחדירו אותו מחדש לחיידק.
החוקרים השתמשו בחיידקי מיקופלזמה משום שהגנום שלהם קטן יחסית ממילא ומכיל רק כמיליון בסיסים. אלה חיידקים החיים בתוך גופם של יונקים, בסביבה קבועה ויציבה, ובמהלך האבולוציה איבדו גנים רבים שהיו נחוצים להם אילו היו נדרשים להתאים את עצמם לסביבה משתנה וקשה יותר.
הצעד הבא של ונטר ועמיתיו היה לבדוק על אילו גנים יכול החיידק לוותר ועדיין להיות מסוגל לשרוד ולהתחלק, לפחות בתנאי מעבדה אופטימליים. הם גרמו למוטציות (נזקי DNA), כל פעם בגֶן אחר, וקבעו שהגן חיוני אם החיידק שהגֶן הזה ניזוק אצלו לא שרד. אם החיידק המשיך להתחלק בלי בעיות קבעו החוקרים שהגֶן אינו חיוני, ואם החיידק שרד אך יכולת החלוקה שלו נפגעה הם תייגו את הגֶן "חיוני למחצה".
על פי תוצאות הניסויים ועל סמך הידע שלהם בדבר תפקידם של כמה מהגֶנים, בנו החוקרים רצף משוער שלDNA המכיל אך ורק גנים חיוניים לחיידק. כדי לבדוק אותו בצורה יסודית הם חילקו את הגֶנום המינימלי לשמונה חלקים, שכל אחד מהם מקביל לאזור מסוים ב-DNA המקורי של החיידק אבל הרבה יותר קצר ממנו. כל חלק כזה הושתל בנפרד בחיידק שהאזור המקביל הוסר מה-DNA שלו. כך יצרו למעשה שמונה וריאציות של חיידקים, שבכל אחד מהם, שמינית אחרת מה-DNA שייכת לגנום המינימלי, והשאר לגנום המקורי של החיידק.
כפילות מתעתעת
כצפוי, בניסויים הראשונים התברר שהגנום המינימלי אינו מושלם. חלקים ממנו היו פגומים משום שהחוקרים הוציאו ממנו גם חלקים של גנים חיוניים, או אזורים החשובים לבקרה על פעילותם של גנים חיוניים. חלוקת הגנום המינימלי לשמונה חלקים אפשרה לחוקרים להתמקד באזור שבו נעשו הטעויות ולתקנן. באחת הווריאציות אירע מקרה מעניין במיוחד. מושבת חיידקים התחלקה בקצב אטי מאוד, עד שמוטציה מקרית "תיקנה" את הטעות בעצמה והחיידקים התחילו להתרבות במהירות. החוקרים ניצלו את ה"פתרון" של החיידקים, והכניסו את המוטציה גם לגֶנום המלאכותי שהם תכננו.
לאחר שכל שמונת חלקי הגנום המינימלי פעלו כשורה בנפרד הגיע הזמן לחבר את כולם יחד ולהשתיל רק אותם בחיידק שכל ה-DNA המקורי הוצא ממנו. לאכזבת החוקרים, החיידקים המושתלים לא שרדו עם הגנום המינימלי, ופשוט מתו. עד מהרה הבינו החוקרים את הטעות. האחריות על כמה מפעולות החיים החיוניות, כמו שכפול ה-DNA לקראת חלוקת החיידק, מצויה ביותר מגֶן אחד, כדי להבטיח מעין גיבוי אם אחד הגֶנים ניזוק. כל עוד שהחוקרים בדקו בנפרד אם כל גֶן חיוני, לא נוצרה בעיה בגֶנים האלה משום שהגיבוי תמיד היה פעיל, ולכן הם סומנו כגנים לא חיוניים. הליקוי לא התגלה בניסויים עם שמינית הגנום המינימלי, משום שגם כאן היה גיבוי פעיל ב-DNA המקורי של החיידק. אבל כשרק חלקי הגנום המינימלי חוברו יחדיו, חסרו בו גֶנים חיוניים שלא זוהו במקור.
כעת ערבבו החוקרים יחד קטעים שונים מהגנום המינימלי ומהגנום המקורי, איתרו את הגנים ה"כפולים" שלפחות אחד מהם חיוני להישרדות החיידק, וצירפו את הגנים החיוניים לגנום המינימלי. התוצאה הסופית של התהליך הממושך הזה היא סין-3 – היצור בעל הגנום הקצר ביותר שעדיין מסוגל לחיות ולהתחלק. הגנום שלו הוא רק מחצית מהגנום של המקורי של המיקופלזמה ששימשה בניסוי, וקטן ב-49 אלף בסיסים מהגנום של החיידק הטבעי הזעיר ביותר – מין אחר של מיקופלזמה (M. genitalium).
צילום של חיידקי Mycoplasma mycoides| צילום: AJC מתוך Flickr
יסודות החיים
הניסוי המעניין הזה יכול כמובן ללמד מהם הגנים החיוניים לקיום חיים. באופן לא מפתיע, הגנום המינימלי כולל את כל הגנים האחראים על המטבוליזם של הגלוקוז – המזון עיקרי של החיידק. כמו כן הוא מכיל את הגנים האחראים על קריאה, ביטוי וחלוקה של החומר הגנטי. לעומת זאת, החיידק יכול לשרוד בלי הגנים האחראים להגן על ה-DNA שלו מפני נגיפים. הוא גם ויתר על רבים מהגנים האחראים על קישור למולקולות שומניות. יש בגנום המינימלי גם 149 גֶנים שהחוקרים אינם יודעים מה תפקידם, כלומר בערך רבע מהגנום הזה עדיין נותר תעלומה מבחינתנו.
החשיבות של גֶן מסוים להישרדות קשורה ישירות לסביבת הגידול של החיידק. סין-3 גדל בסביבה אידיאלית, שבה לא היה עליו להתמודד עם תנאים משתנים או עם נגיפים. סביר להניח כי רבים מהגֶנים שסווגו "לא-חיוניים" יהיו חיוניים מאוד בסביבה מאתגרת יותר. לעומת זאת, הגנים שנמצאו כחיוניים בסביבת המעבדה הנוחה יישארו חיוניים בוודאי בכל סביבה שהיא. החוקרים מקווים שמחקר מעמיק על הגֶנים של סין-3 יוכל ללמד אותנו על הדברים החשובים באמת – הגֶנים שבלעדיהם אי אפשר לחיות.
לסקירה באנגלית
ד"ר יונת אשחר
יועצת אקדמית במחלקה לנוירוביולוגיה
מכון ויצמן למדע
הערה לגולשים
אם אתם חושבים שההסברים אינם ברורים מספיק או אם יש לכם שאלות הקשורות לנושא, אתם מוזמנים לכתוב על כך בתגובה לכתבה זו ואנו נתייחס להערותיכם. הצעות לשיפור וביקורת בונה יתקבלו תמיד בברכה.
האם מהעובדה שהגנום הזה הוא מינימלי נובע שהוא היה היצור החי הקדום ביותר?
איך האבולוציה מסבירה קפיצה מאפס ל-473 גנים?
התובנה העיקרית שאפשר להוציא מהמחקר הזה היא לגבי זהות הגנים הדרושים כדי לקיים תהליכים תאיים בסיסיים בתאים "מודרניים", התאים שקיימים בימינו. כמות הגנים האלו גם חשובה, אבל הרבה הרבה פחות מהזהות שלהם.
אני לא מצליח לחשוב על תובנות מהמחקר הזה לחקר מוצא החיים. הבקטריה המינימלית הזאת היא עדיין גרסה מאד "מודרנית" של תא. מחקר במוצא החיים מתמקד בשלבים שקדמו להופעה של כאלו תאים "מודרניים".
השאלה הזאת מקבילה לשאלה קלאסית במתמטיקה: האם לפונקציה יש פתרון יחיד.
אני אנסה אם כן לנסח את השאלה במונחים מתמטיים.
במקרה הזה הפונקציה היא פונקציית מינימום על הגנים של יצור חי: מצא את היצור החי המינימלי.
(בניסוח שלך: היצור החי המודרני המינימלי).
נניח לצורך העניין שהיצור החי שמתואר כאן הוא אכן היצור החי המינימלי התיאורטי, כלומר שכל היצורים החיים מכילים לפחות את סט הגנים הזה. נראה לי שמתבקש שהיה בפועל יצור חי כזה.
"הוכחה": לא "סביר" שהטבע יצר מלכתחילה גנים (ובמשמע: חומצות אמיניות) שאינן חיוניות, מכיוון שמוטציות (שזו הדרך של הטבע לקדם את האבולוציה) קורות באופן בדיד ולא מרובה. כלומר מאוד לא סביר שהטבע יצר גנים לא חיוניים לפני שיצר את כל הגנים החיוניים.
אבל אם זה היצור "המודרני" האמיתי הראשון, שהטבע בהכרח התחיל בו כשיצר את כל עולם הטבע ("המודרני"), הרי שגילינו את האב הקדמון של כל הטבע המוכר לנו היום.
אפשר לחלק עכשיו את עולם האבולוציה לשני חלקים: החלק הפרה-"מודרני" והחלק ה"מודרני".
נבחן עתה את החלק הפרה-מודרני.
אם בחלק הפרה-מודרני נוצר (לשיטתך) בדרך לא אבולוציונית יצור בעל 473 גנים - צריך להסביר מהי הדרך הלא אבולוציונית הזו. כלומר - וזו השאלה שלי - איך מאפס גנים קפץ הטבע ל-473 גנים וידע לבחור דווקא את הגנים האלה.
לחלופין, מה שנראה לי סביר יותר, צריך להניח שהאבולוציה היתה קיימת מהגן הראשון, ואז השאלה היא איך התקדמו הגנים באופן "לא חי", מהגן הראשון ועד האב הקדמון הזה. בהנחה שהאבולוציה פעלה גם בשלב הפרה-מודרני, נובע שגם בשלב הפרה מודרני היה "יתרון אבולוציוני" לגנים האלה, גם אם פורמלית הם לא היו "חיים" במובן המודרני.
במילים אחרות, נדמה לי שאם מקבלים את ההנחה (הסבירה לדעתי) שהיה בפועל יצור חי כזה, נובע ש(א) הוא אב קדום לכל הטבע המוכר לנו היום ו(ב) שהיו עוד יצורים קדומים שלא שרדו, שלא נקראו "חיים" במובן המודרני, אבל שהיו בהם חלק מהגנים האלה, שכנראה ידעו להשתכפל איכשהו, ושלגנים האלה היה עבורם יתרון אבולוציוני כלשהו.
אני מדבר עם גבר או אישה? מתנצל אם התבלבלתי קודם. :)
כמה נקודות מאד רלוונטיות:
(1) במחקר הזה, החוקרים ביודעין השאירו בגנום המינימלי הזה גנים שהאורגניזם יכול לגדול בלעדיהם, אך מסייעים לגדול בתנאי ניסוי במהירות סבירה.
(2) בכתבה יונת הזכירה 149 גנים בגנום המינימלי שתפקידם לא ידוע. התפקיד של רבים מהם לא ידוע, משום שאין להם גנים דומים באורגניזמים שהחוקרים השווו איתם את הגנום הזה.
(3) הגנים בחיידק הזה מהווים תוצר של מיליארדי שנים של אבולוציה. אין סיבה להניח שהרצף שלהם מייצג את הרצף של הגנים באב הקדמון המשותף של כל התאים ה"מודרניים" מהם הם התפתחו. יש כמה סיבות לחשוב שההפך הוא הנכון.
(4) יש שפע מודלים של שלבים שונים בתהליך מוצא החיים בהם נוצרים "דברים" לא חיוניים לשרידות האורגניזם. אין בזה שום דבר לא סביר. יעילות ביצירה של דברים היא משהו שאנחנו כבני אדם מנסים להשיג. לטבע דרכים משלו, והם כמעט אף פעם לא מתקרבות לסטנדרט היעילות שלנו.
(5) אין משהו "לא אבולוציוני" במוצא החיים. סחף וסלקציה הם התהליכים האבולוציוניים שמתפקדים כיום והם כנראה היו התהליכים האבולוציוניים ששיחקו תפקיד גם במוצא החיים.
הנקודות האלו קריטיות למה שכתבת. הטענה ש"כל היצורים החיים מכילים לפחות את סט הגנים הזה" שגויה בגלל (1) ו-(2). ה"הוכחה", כלשונך, שנתת לה לא מוכיחה ולא יכולה להוכיח את המבוקש בגלל (1) ו-(2). כמו כן, "הוכחה" הנחת ש"מאוד לא סביר שהטבע יצר גנים לא חיוניים לפני שיצר את כל הגנים החיוניים", וזה שגוי בגלל (4) ו-(5). הנחת שהחיידק המינימלי שיצרו במחקר הזה הוא 'היצור "המודרני" האמיתי הראשון, שהטבע בהכרח התחיל בו כשיצר את כל עולם הטבע ("המודרני")'. הטענה הזאת כמעט בטוח שגויה, בגלל (3). אמרת ש"בחלק הפרה-מודרני נוצר (לשיטתך) בדרך לא אבולוציונית יצור בעל 473 גנים". זאת בהחלט לא שיטתי, כפי שמדגים (5).
לסיכום, זה מחקר מעניין, אבל אני לא רואה השלכות ממנו למוצא החיים. התובנה העיקרית שאפשר להוציא מהמחקר הזה היא לגבי זהות הגנים הדרושים כדי לקיים תהליכים תאיים בסיסיים בתאים "מודרניים", התאים שקיימים בימינו.
זה לא אומר שבלב דבריך אין איזה שאלה מעניינת. יש - החיפוש אחר תסריט סביר להיווצרות החיים מדברים "לא חיים". זאת ה-שאלה שבוחנים חוקרי מוצא החיים. אני לגמרי מבין את העניין בשאלה הזאת, כי היא מעניינת גם אותי בטירוף. עדיין, המחקר בכתבה הזאת - לא רלוונטי לה. זה כל מה שחשוב לי להעביר.
(1) המספר 473 לא ממש עקרוני. אפשר לצורך העניין להניח שהאורגניזם המינימלי צריך פחות מ-473 גנים ולהתעלם מכל השאר.
(2) בכתבה לא נאמר שיש באורגניזם הזה גנים ללא מקבילות באורגניזמים חיים. להיפך, על פי מה שאני מבין, כל הגנים בו לקוחים מיצורים חיים (למעט מוטציה מקרית אחת).
(3) אם כל הגנים הקיימים באורגניזם הזה קיימים גם בכל היצורים המודרניים, נובע מטענת המינימליות שהם היו קיימים כבר באב הקדמון האמיתי.
ההוכחה היא בדרך השלילה: אם מניחים שהם נוצרו מאוחר יותר, נובע שהם לא חיוניים ליצור חי, כלומר הם לא מינימליים.
(4) אם נוצרו בתהליך האבולוציה גנים שאינם חיוניים לשרידות זה לא משנה לטענה שכל הגנים באורגניזם המינימלי היו קיימים באב הקדמון.
(5) בעניין זה אנחנו כנראה מסכימים. הטענה שלי היא שאם בתגלית הזאת חזרנו עוד צעד אחורה באבולוציה, הרי שבהגדרה התקרבנו גם להבנת ראשית החיים.
(1) הנקודה היתה שיש בחיידק המינימלי הזה גנים שידועים כלא-חיוניים לגדילת החיידק. המספר שלהם - לא משנה, ועל זה אנחנו מסכימים.
(2) אזכיר מה טענתי לגבי חלק מהגנים בחיידק המינימלי הזה: "אין להם גנים דומים באורגניזמים שהחוקרים השווו איתם את הגנום הזה". וזה אכן נתמך על ידי לוח 5 במחקר. זה עומד בסתירה למה שכתבת קודם, ש"כל היצורים החיים מכילים לפחות את סט הגנים הזה".
(3) "אם כל הגנים הקיימים באורגניזם הזה קיימים גם בכל היצורים המודרניים...". הם לא, לפי האמור ב-(2). בכל מקרה, ההוכחה שלך לא עובדת, ביולוגית. יש לא מעט גנים שנוצרו "לאחרונה" (במונחים גיאולוגיים) והם חיוניים לאורגניזמים שבהם מצאנו אותם.
(4) אכן. זה משנה לטענה אחרת שטענת: "מאוד לא סביר שהטבע יצר גנים לא חיוניים לפני שיצר את כל הגנים החיוניים". זה מה שטענתי ואני עומד מאחורי זה.
(5) לצערי, המחקר הזה לא שיחזר איזה שלב מוקדם יותר באבולוציה. לזכותו יאמר שהוא גם לא ניסה לעשות את זה. החוקרים לא השתמשו בשיטות מחקר שנועדו לכאלו דברים ולא הציגו את החיידק המינימלי שהם יצרו כחיידק שמייצג את האב הקדמון של משהו. זה לא המובן בו החיידק שהם יצרו מינימלי.
זה די באסה, אבל אני הפארטי-פופר. אפשר להתנחם בזה שאני גם הורס לעצמי. הלוואי והיה למחקר הזה השלכה על חקר מוצא החיים. זה יהיה קול. אני פשוט לא רואה אחת.
תגובות